Tumore neuroendocrino pancreas

I tumori endocrini al pancreas hanno origine da aggregati di cellule endocrine: le isole pancreatiche o isole di Langerhans. Sono le isole pancreatiche a secernere ormoni molto importanti per il metabolismo, che, come vedremo, sono direttamente coinvolti nella classificazione di questi tumori.

Il pancreas è del resto una ghiandola dal ruolo essenziale e notevolmente complesso, che non si limita alla funzione endocrina: produce infatti anche enzimi indispensabili per la corretta digestione (funzione esocrina).  A partire dalle cellule delle isole di Langerhans possono svilupparsi differenti tipologie di tumori, ognuna con proprie caratteristiche. Vale la pena anche ricordare brevemente la struttura del pancreas, che comprende la testa (adiacente all’area centrale del duodeno), il corpo e la coda (vicino alla milza).
È proprio la testa la sede del 70% circa dei tumori del pancreas.

I tumori neuroendocrini sono tumori a lenta crescita e solitamente poco aggressivi, anche se in alcuni casi possono invece crescere rapidamente e comportarsi in modo più maligno.
È possibile identificare due grandi gruppi di questi tumori, che, se in genere si trovano proprio nel pancreas, possono anche svilupparsi nel duodeno. I meno diffusi (30%) sono detti tumori neuroendocrini del pancreas funzionanti, poiché producono ormoni in eccesso, con tutta una serie di conseguenti sintomi.

In questo gruppo sono compresi:
 

• Insulinoma, il più comune in questa categoria. Essendo originato dalle cellule beta del pancreas, l’ormone prodotto in eccesso è l’insulina, che regola le quantità di glucosio presenti nel sangue. I livelli della glicemia risultano più bassi del normale e il paziente può sperimentare sintomi come capogiro, sudorazione, vista annebbiata, confusione, tachicardia, mal di testa, svenimento, alterazione della personalità. Questa tipologia di tumore neuroendocrino al pancreas risulta maligno nel 10% dei casi e può implicare metastasi.


• Gastrinoma, in cui l’ormone in eccesso è invece la gastrina e si innesca dalle cellule G del pancreas, dove si localizza nell’80% dei casi. La gastrina fa sì che lo stomaco produca troppo acido: una condizione che conduce allo sviluppo di ulcere e diarrea, con sintomi come dolore all’addome, bruciore gastrico, reflusso, malessere e dimagrimento.


• Glucagonoma, raro tumore originato dalle cellule Alfa pancreatiche responsabili della secrezione di glucagone. Questa sostanza provoca l’insorgere del diabete e di rash cutanei (eritema necrolitico migrante).


• Somatostatinoma, un altro tumore assai raro originato dalle cellule Delta del pancreas. L’eccessiva produzione di somatostatina causa diabete, formazione di calcoli nella colecisti e difficoltà digestive soprattutto con i cibi grassi.


• VIPoma, che prende il nome dal peptide vasoattivo intestinale (VIP). Questo ormone regola l’assorbimento di acqua da parte dell’intestino: di conseguenza, fra i sintomi è presente una diarrea intensa e acquosa.

Si definisce invece tumore al pancreas neuroendocrino non funzionante quella patologia che non secerne alcun tipo di sostanza metabolicamente attiva.
Il 70% dei tumori neuroendocrini al pancreas appartiene a questo gruppo.
Seppur “silenti” dal punto di vista della secrezione ormonale, essi possono però crescere di molto nelle dimensioni, con conseguenze dannose per i tessuti e gli organi vicini.

Altra distinzione è quella fra tumore neuroendocrino al pancreas ben differenziato e tumore scarsamente differenziato, basata sull’aggressività biologica secondo la classificazione dell’OMS 2010: durante la diagnosi si valuta infatti l’attività proliferativa conteggiando ad esempio la divisione delle cellule (mitosi).
La prima tipologia è caratterizzata da una crescita lenta e da una minore aggressività, ma non è comunque da sottovalutare: potrebbe infatti trattarsi di un carcinoma neuroendocrino al pancreas e potrebbe originare metastasi anche a distanza di diversi anni dalla diagnosi del primo tumore.
La seconda tipologia cresce rapidamente, è sempre maligna ed è più probabile che generi metastasi.

Il tumore neuroendocrino al pancreas, come per altre forme tumorali, insorge quando le cellule – in questo caso presenti nelle isole di Langerhans – vanno incontro ad una rapida ed incontrollata proliferazione.
Questa proliferazione eccessiva, che porta a sua volta alla formazione del tumore, è dovuta a varie mutazioni genetiche: questo processo implica l’assenza di quello che dovrebbe essere il normale controllo di differenziazione e proliferazione cellulare. È però da sottolineare che il tumore neuroendocrino al pancreas non ha cause attualmente riconosciute.

In compenso, possiamo identificare alcuni fattori di rischio, alcuni dei quali direttamente legati all’attività ormonale e dunque al sistema endocrino:
 

• Storia familiare di tumori al pancreas;
• MEN1 o MEN2 (neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o 2);
• Tumori a carico di ipofisi e paratiroidi;
• Pancreatite cronica;
• Obesità, soprattutto se collegata a diabete, intolleranza al glucosio, resistenza all’insulina;
• Fumo e alimentazione scorretta;
• Età avanzata (si riscontrano i più numerosi casi di tumore pancreatico nelle persone fra 60 e 80 anni d’età);
• Forte indebolimento del sistema immunitario dovuto a patologie come l’AIDS;
• Esposizione a sostanze nocive come l’arsenico (ad esempio sul luogo di lavoro).

Come si è visto riguardo alla classificazione, quando si tratta di tumore neuroendocrino al pancreas i sintomi possono variare a seconda dell’origine e dell’ormone coinvolto.
In ogni caso, si possono sintetizzare i segnali principali:

• Diabete;
• Ipoglicemia;
• Calcoli alla cistifellea o colecisti (colelitiasi);
• Ulcere del duodeno;
• Diarrea.

Anche le dimensioni della massa tumorale, specialmente in caso di tumore al pancreas neuroendocrino non funzionante, possono causare tutta una serie di sintomi, come ad esempio ittero (colorazione gialla della cute e di altri tessuti), dolore e pesantezza all'addome, nausea, vomito, perdita di peso.

Non è raro che un NET al pancreas venga individuato durante esami diagnostici che hanno altri obiettivi, in quanto molto spesso si tratta di tumori dalla crescita molto lenta, che non si manifestano con particolari segnali. In altri casi, sono proprio i sintomi a mettere in allarme il paziente e il medico curante.

In questa prima fase, fondamentali sono gli esami del sangue: dalle analisi può emergere un accresciuto livello degli ormoni già citati oppure di altre sostanze sempre secrete dal tumore, come ad esempio la glicoproteina cromogranina A. L’innalzamento dei suoi valori può essere quindi connesso alla presenza di un carcinoma neuroendocrino al pancreas.
Da valutare anche i valori della bilirubina (prodotto di scarto della distruzione dei globuli rossi, i cui valori alti possono indicare una sofferenza del fegato) e del glucosio. Una volta ottenuti questi primi risultati, altri esami consentono di confermare il sospetto diagnostico e determinare localizzazione e dimensioni della massa.

Per accertare la presenza di un tumore neuroendocrino al pancreas e giungere alla diagnosi, si procede con:
 

• Ecografia endoscopica, che comporta l’inserimento dalla bocca fino al duodeno di una piccola sonda tramite endoscopio. La tecnica consente non solo di esaminare con grande precisione il pancreas, ma anche prelevare piccoli campioni di tessuto tumorale per la successiva analisi


• Tomografia Computerizzata (TC) dell’addome, che permette di individuare anche masse tumorali molto piccole, nonché di analizzarne dimensioni e possibile influenza sui tessuti circostanti.


• Risonanza magnetica (RM) dell’addome. Per individuare un tumore neuroendocrino al pancreas, la RMN con mezzo di contrasto è uno strumento molto prezioso per aggiungere informazioni a quelle date dalla TC.


• Tomografia a emissione di positroni con fusione TC (PET-TC), fondamentale in questo campo. L’evoluzione tecnologica e scientifica ha infatti permesso di sviluppare radiofarmaci relativi ai tumori neuroendocrini del pancreas. In particolare, il radiofarmaco FGD tende ad accumularsi sulle masse tumorali con un alto metabolismo degli zuccheri, permettendo così di ottenere informazioni specifiche sull’aggressività del tumore stesso; con la dopamina è invece possibile verificare la presenza del tumore grazie all’uso del precursore di sostanze da esso prodotte; con il Gallio-DOTA-peptide si valuta la presenza di recettori per la somatostatina (dove questa tecnica non fosse disponibile, è possibile ricorrere a una scintigrafia recettoriale). I radiofarmaci vengono somministrati al paziente per via endovenosa e, dopo essere entrati in circolazione, forniscono un tracciato, successivamente elaborato dal computer fino a ottenere delle immagini


• Biopsia: si preleva il tessuto tumorale per poi analizzarlo. Questo esame fornisce informazioni preziose, in particolare su dimensioni della massa, stadio, ecc.


• Analisi genetica per verificare la presenza di sindrome MEN1

Un tumore neuroendocrino al pancreas è benigno nel 70-80% dei casi. La diagnosi permette inoltre di classificare la patologia secondo il sistema basato sulla differenziazione, indicando il grado in questo modo:

• Tumore neuroendocrino al pancreas ben o moderatamente differenziato (G1 / G2);
• Carcinoma neuroendocrino al pancreas scarsamente differenziato (G3).

Essenziale per affrontare questa patologia è un approccio multidisciplinare, presente nelle strutture specializzate di più alto livello.
In genere, lo specialista può decidere di procedere con una o più di queste metodiche:
 

• Intervento chirurgico. È in genere la prima opzione, che spesso si rivela anche la più funzionale per trattare una neoplasia neuroendocrina del pancreas. In alcuni casi, l’intervento può anche essere eseguito con laparoscopia, quindi con un metodo mininvasivo. I vantaggi per il paziente sono tanti: minor dolore, minori tempi di ricovero ospedaliero e di recupero post-intervento. Per i tumori localizzati sulla testa del pancreas si ricorre alla duodenocefalopancreasectomia, ovvero la rimozione chirurgica di testa pancreatica, duodeno, coledoco, digiuno (area centrale dell’intestino tenue) e colecisti. Per il recupero della funzionalità in questa zona dell’organismo verranno poi eseguite operazioni di ricostruzione.


• Bioterapie. Il paziente riceve un’iniezione mensile di un ormone sintetico equivalente alla somatostatina, con lo scopo di alleviare i sintomi se presenti e di rallentare la crescita del tumore. È una tecnica utile nei casi in cui risulti impossibile l’asportazione chirurgica.


• Chemioterapia o radioterapia. Se la terapia ormonale non è sufficiente a ostacolare la crescita tumorale oppure si tratta di un tumore indifferenziato, si può ricorrere alla chemioterapia o alla radioterapia. Sono trattamenti utilizzati anche quando il carcinoma neuroendocrino del pancreas presenta un livello di malignità medio-alto, quando il tumore non risulta operabile e occasionalmente dopo l’intervento chirurgico, per prevenire recidive.


• Terapia radiometabolica o radiorecettoriale. Trattamento d’elezione per un tumore con metastasi, avanzato e non operabile. La superficie dei tumori neuroendocrini del pancreas presenta un’elevata presenza di recettori per la somatostatina: su questo assunto si basa la terapia radiorecettoriale. Si inietta al paziente per via endovenosa un farmaco equivalente della somatostatina, che riconosce la massa su cui agire. Il farmaco è marcato da una porzione radioattiva (ittrio o lutezio), che può così mirare solo le cellule tumorali.

Spesso con un tumore neuroendocrino al pancreas la prognosi può essere favorevole, soprattutto se la si confronta con quelle relative ad altri tumori che colpiscono la ghiandola. Lo stesso tumore del pancreas è uno fra i più aggressivi, tanto che a 5 anni dalla diagnosi la sopravvivenza equivale a un 8% circa. Ma con un tumore neuroendocrino del pancreas la sopravvivenza sale perfino al 60%.

Come già accennato, si rivela imprescindibile l’apporto di personale altamente specializzato e competente, ma soprattutto multidisciplinare: si tratta di una patologia dall’elevato coefficiente di complessità, che richiede la disponibilità di tutte le risorse possibili. Del resto, è una neoplasia rara (in Italia si contano circa 2.700 diagnosi all’anno), ma la sua prevalenza è elevata, spesso a causa della crescita lenta e della lunga convivenza.

Presso le strutture GVM Care & Research i pazienti possono contare non solo sull’alto livello di specializzazione, ma anche sulle tecnologie più avanzate e su un elemento da non trascurare: una visione a 360 gradi costruita sulle esigenze e le caratteristiche del singolo paziente.